Migrena jest złożonym, przewlekłym zaburzeniem neurologicznym o wieloczynnikowej etiologii, dotykającym znaczną część populacji i generującym istotne obciążenia społeczno-ekonomiczne. Mimo dostępności standardowych metod farmakologicznej profilaktyki – obejmujących beta-blokery, leki przeciwpadaczkowe czy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – znaczna grupa pacjentów nie uzyskuje zadowalającej poprawy klinicznej lub rezygnuje z terapii z powodu uciążliwych działań niepożądanych, takich jak przyrost masy ciała czy zaburzenia nastroju. W obliczu tych wyzwań współczesna neurofarmakologia poszukuje substancji o wysokim profilu bezpieczeństwa, które mogłyby stanowić skuteczną alternatywę lub uzupełnienie leczenia. Jednym z najbardziej obiecujących kierunków jest wykorzystanie melatoniny – neurohormonu kojarzonego głównie z regulacją rytmu dobowego, którego plejotropowe działanie w układzie nerwowym zostało w ostatnich latach szczegółowo opisane [1, 2].
Neurobiologiczne podstawy skuteczności melatoniny
Zrozumienie potencjału terapeutycznego melatoniny wymaga analizy mechanizmów molekularnych leżących u podłoża napadów migrenowych. Współczesna wiedza medyczna wskazuje, że kluczową rolę w generowaniu bólu migrenowego odgrywa układ trójdzielno-naczyniowy (trigeminovascular system), obejmujący neurony zwoju trójdzielnego unerwiające naczynia oponowe.
Lokalizacja receptorów i modulacja szlaków bólowych
Najnowsze badania podstawowe, przeprowadzone na modelach zwierzęcych, rzuciły nowe światło na lokalizację punktów uchwytu dla melatoniny. Wykazano ekspresję receptorów melatoninowych typu MT1 i MT2 w strukturach kluczowych dla patogenezy bólu głowy, takich jak zwój trójdzielny (TG), zwój skrzydłowo-podniebienny (SPG) oraz opona twarda [5]. W obrębie naczyń mózgowych (tętnica podstawna) zidentyfikowano natomiast wyłącznie ekspresję receptora MT1, zlokalizowaną głównie w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich.
Co istotne, zaobserwowano zjawisko współlokalizacji tych receptorów z kluczowymi neuropeptydami:
CGRP (calcitonin gene-related peptide) – peptydem związanym z genem kalcytoniny, będącym jednym z najważniejszych mediatorów bólu migrenowego i rozszerzania naczyń;
RAMP1 – elementem receptora dla CGRP;
PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) – polipeptydem aktywującym cyklazę adenylanową przysadki [5].
Obecność receptorów MT1 i MT2 na neuronach wydzielających CGRP sugeruje, że melatonina może bezpośrednio modulować uwalnianie tego peptydu, hamując kaskadę procesów prowadzącą do neurogennego stanu zapalnego i ataku bólowego. Ponadto, melatonina wykazuje właściwości przeciwzapalne, antyoksydacyjne (wymiatanie wolnych rodników) oraz stabilizujące błony komórkowe, co może ograniczać nadpobudliwość kory mózgowej [3, 5].
Skuteczność kliniczna w świetle badań randomizowanych
Weryfikację hipotez wynikających z badań podstawowych przeprowadzono w toku badań klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą. Analiza dostępnych danych pozwala na ocenę skuteczności melatoniny w porównaniu do placebo oraz standardowych leków profilaktycznych.
Melatonina kontra placebo
W badaniach obejmujących dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną zaobserwowano, że stosowanie melatoniny w dawce 3 mg na godzinę przed snem prowadziło do statystycznie istotnego zmniejszenia liczby dni z bólem głowy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W badaniu Mehramiri i wsp. (2024) wykazano, że po dwóch miesiącach terapii średnia częstość ataków, ich czas trwania oraz liczba przyjmowanych leków przeciwbólowych były istotnie niższe w grupie interwencyjnej [4]. Warto jednak odnotować, że w badaniu tym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w nasileniu bólu (skala VAS) pomiędzy grupami.
Metaanalizy potwierdzają te obserwacje, wskazując, że melatonina jest interwencją skuteczniejszą od placebo w zakresie:
redukcji częstości napadów migreny;
zmniejszenia zużycia leków przeciwbólowych;
poprawy jakości snu mierzonej wskaźnikiem PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index) [3].
Warto odnotować, że pozytywne efekty, w tym poprawę jakości życia mierzoną testem HIT-6, obserwowano również przy zastosowaniu dawki 4 mg melatoniny, zarówno u pacjentów z migreną, jak i z napięciowym bólem głowy [1].
Melatonina kontra amitryptylina
Szczególnie istotne klinicznie są badania porównujące melatoninę ze „złotym standardem” profilaktyki – amitryptyliną. W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją wykazano, że melatonina w dawce 3 mg charakteryzuje się skutecznością porównywalną do amitryptyliny w dawce 25 mg w zakresie redukcji liczby dni z migreną (redukcja o 2.7 dnia dla melatoniny vs 2.2 dnia dla amitryptyliny). Co więcej, odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (zdefiniowany jako redukcja częstości napadów o >50%) był wyższy w grupie stosującej melatoninę (54.4%) w porównaniu do grupy amitryptyliny (39.1%) [2].
Terapie skojarzone
Obiecującym kierunkiem jest łączenie melatoniny z innymi substancjami o działaniu przeciwzapalnym. W badaniu z 2025 roku oceniano skuteczność preparatu złożonego zawierającego palmitoiloetanoloamid (PEA) w dawce 1200 mg oraz niską dawkę melatoniny (0.2 mg). Wyniki wskazują, że taka kombinacja prowadzi do znaczącej redukcji liczby dni z migreną (z 3.4 do 2.2 dni/miesiąc) oraz zmniejszenia niepełnosprawności związanej z chorobą, co sugeruje synergistyczne działanie obu substancji w hamowaniu degranulacji komórek tucznych i modulacji stanu zapalnego [6].
Profil bezpieczeństwa i tolerancja leczenia
Kluczowym argumentem przemawiającym za włączeniem melatoniny do algorytmów leczenia jest jej korzystny profil bezpieczeństwa, przewyższający klasyczne leki profilaktyczne.
Brak wpływu na masę ciała: W przeciwieństwie do amitryptyliny, której stosowanie wiązało się z istotnym statystycznie przyrostem masy ciała (średnio +0.971 kg), w grupie przyjmującej melatoninę zaobserwowano neutralność metaboliczną lub niewielki spadek wagi (średnio -0.140 kg) [2].
Niska częstość działań niepożądanych: Działania niepożądane, takie jak senność w ciągu dnia czy zmęczenie, występowały rzadko i miały łagodny charakter. W badaniach porównawczych ryzyko wystąpienia objawów ubocznych w grupie melatoniny było zbliżone do placebo i znacząco niższe niż w grupie amitryptyliny [2].
Brak poważnych zdarzeń medycznych: W analizowanych badaniach nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych wymagających przerwania leczenia, co czyni melatoninę bezpieczną opcją również dla pacjentów z chorobami współistniejącymi [4, 6].
Podsumowanie i wnioski kliniczne
Analiza dostępnych dowodów naukowych pozwala na sformułowanie następujących wniosków:
Skuteczność: Melatonina (w dawkach 3–4 mg) jest skuteczniejsza od placebo i porównywalna z amitryptyliną (25 mg) w profilaktyce migreny epizodycznej u dorosłych.
Mechanizm: Działanie terapeutyczne wynika prawdopodobnie z modulacji układu trójdzielno-naczyniowego, wpływu na receptory MT1/MT2 oraz regulacji uwalniania neuropeptydów takich jak CGRP.
Bezpieczeństwo: Melatonina charakteryzuje się lepszą tolerancją niż standardowe leki przeciwdepresyjne, nie powodując przyrostu masy ciała ani uciążliwych objawów cholinolitycznych.
Substancja ta stanowi wartościową opcję terapeutyczną, szczególnie dla pacjentów, u których migrena współistnieje z zaburzeniami snu, oraz dla osób obawiających się działań niepożądanych typowych dla klasycznej farmakoterapii. Należy jednak podkreślić, że optymalizacja dawkowania oraz identyfikacja podgrup pacjentów, którzy odniosą największą korzyść z leczenia, wymaga dalszych badań na dużych populacjach.
Bibliografia
Bougea A., Spantideas N., Lyras V., Avramidis T., Thomaidis T., Melatonin 4 mg as prophylactic therapy for primary headaches: a pilot study, Functional Neurology 2016; 31(1): 33–37.
Gonçalves A.L., Martini Ferreira A., Ribeiro R.T., Zukerman E., Cipolla-Neto J., Peres M.F.P., Randomised clinical trial comparing melatonin 3 mg, amitriptyline 25 mg and placebo for migraine prevention, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2016; 87(10): 1127–1132.
Puliappadamb H.M., Maiti R., Mishra A., Jena M., Mishra B.R., Efficacy and Safety of Melatonin as Prophylaxis for Migraine in Adults: A Meta-analysis, Journal of Oral & Facial Pain and Headache 2022; 36(3): 207–219.
Mehramiri A., Shalilahmadi D., Mohamadianinejad S.E., Kouti L., Hosseinpour Y., The Effect of Melatonin on Reducing the Frequency and Severity of Migraine Attacks: A Double-Blind, Randomized Clinical Trial, Iranian Journal of Medical Sciences 2024; 49(5): 313–321.
Maddahi A., Edvinsson J.C.A., Edvinsson L., Krause D.N., Expression of melatonin receptors in trigeminal and sphenopalatine ganglia: potential targets for primary headache disorders, The Journal of Headache and Pain 2025; 26(1): 284.
Piccolo V., Marzocchi A., Maisto M., Summa V., Tenore G.C., Amoresano A., Fixed combination of palmitoylethanolamide and melatonin in preventive therapy of migraine: results from a randomized clinical trial, Frontiers in Nutrition 2025; 12: 1560654.